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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

兔元素年俗好物受宠 看年货“购物车”都有些啥？******

　　随着“兔元素”年俗好物一起装进购物车的还有“家宴”预制菜；身着汉服去拜年，新年穿搭年味儿满满。

　　今年过年除了回老家，还要“出去浪”——没想到，00后、80后才是恋家的那一批人，70后更愿意出门旅行过年，享受外面的风景。

　　吃

　　家乡人带家乡货

　　年夜饭“一发入魂”

　　食品类依然是年货消费的主角，电商平台肉类、鱼类的成交量都出现了较大幅的增长，零食水果中车厘子、樱桃成交量较大，金额同比增长一倍以上。

　　当然，对于中国人来说，过年前购买再多食材，都是为了那顿一发入魂的年夜饭。 年货节开启以来，肉类、水果、休闲食品等节庆食材的消费都出现了明显增长。

　　年夜饭的餐桌不仅丰富多彩，而且还讲究很多寓意。比如，很多南方餐桌上会有各种做法的丸子，寓意团团圆圆；基本上家家餐桌上都会有鸡，寓意吉祥如意；鲍鱼、鱼和牛肉则寓意招财进宝、年年有余、牛气冲天。年货节期间，鲍鱼成交额同比增长超过10倍，鱼成交额同比增长近5倍，其他品类也有相当的增长。

　　此外，近几年，很多人逢年过节必晒菜单，家庭大厨越来越多。现在越来越多的菜品调料、预制菜等使普通人也能轻松做“大菜”。数据显示，年货节成交额最高的菜品调料是火锅底料、酸汤肥牛调料、酸菜鱼调料、麻辣香锅、水煮肉片调料。不少品牌商家、老字号都在线上推出了年夜饭预制菜，搭配好各种菜系和口味，为家宴增加新意。

　　抖音平台数据显示，超4000款年夜饭预制菜节前上线。做成了年年有鱼锦鲤造型的八宝饭、麻辣鲜香的川味家宴套餐、富含海参鲍鱼花胶的佛跳墙盆菜居于年夜饭美食销量前三。广式名菜猪肚鸡煲汤半成品和胶东花饽饽兔年礼盒也销售颇丰。

　　团圆年里少不了来自家乡的味道。在众多地方特色风味中，柳州螺蛳粉、河南红薯粉和青岛大虾备受欢迎，销量在年货节期间居于前列。广西沃柑和新疆大枣夹核桃糕紧随其后。

　　穿

　　新年要有仪式感

　　“穿上汉服年味就上来了”

　　穿新衣、拜新年……今年春节的“新衣”有什么样的新潮流？抖音电商服饰行业通过洞察发现：对于年轻人来说，“年货节”满足的不仅是消费需求，更是热闹喜庆的新年仪式感。

　　国风汉服品类方面，随着“穿上汉服年味就上来了”话题涌升抖音种草榜TOP6，50多位汉服达人全面参与，多个汉服商家也加入这场新式拜年风潮中。钟灵记汉服、十三余旗舰店、重回汉唐旗舰店等商家，通过主题短视频圈粉无数，又通过掌柜携手KOL出镜拜年直播，实现了沉浸式种草。

　　热闹的新年氛围下，“是时候秀我的新年战袍了”和“兔年限定穿搭”两大话题引发消费者广泛讨论和关注。千万级粉丝量级的明星、达人紧跟热点，提前分享过年回家“妈见夸”的保暖穿搭、大年初一到初六的不重样装扮等内容，提前在春节场景中展现了汉服、生肖服、保暖内衣、马丁靴等服饰货品的新潮态度。大量网友在话题下主动秀出自己的新年穿搭，相关话题总播放量超过2.4亿。

　　用

　　买年货北方人“念旧”南方人“尝新”

　　“兔元素”年俗好物热销

　　2023年年货节期间，春节传统习俗的传承成为消费者心中的主流，购买年夜饭、传统美食、土特产是“基本操作”，购买春联、年画、剪纸、装饰等提升过年气氛的产品也成了新春“标配”。

　　孝敬长辈、关爱亲友是另一大消费趋势，七成网友表示会购买孝敬父母的商品，如营养保健品、酒类、糕点等，也有近三成网友表示会购买书籍教育产品等儿童用品；关爱自己、关心家人成为消费的热点话题，在调研中回答所购年货品类与往年的异同时，33.2%的用户表示今年会侧重适老、健康为主的商品。一方面与当下个人及家庭健康管理的趋势相契合，另一方面也体现出孝敬长辈的消费趋势。

　　与回归传统、关爱家人相对应的是手机、数码、潮玩等，以及珠宝、首饰、奢侈品等，一定程度上反映出用户更加看重年货的实用性和性价比；值得注意的是有14.9%的受访者表示愿意购买老家升级、改造装备，如扫地机器人等产品，这一方面反映出人们对于老家升级改造、孝敬父母长辈的需求，另一方面也体现出相比于单纯买买买，人们可能更加看重父母的生活体验和精神上的陪伴与满足。

　　综合多个电商平台数据可看出，南北方人士的年货偏好有着明显差异。北方人“念旧”，六成的北方人选择复购以前的年货商品，而南方人爱“尝新”，超70%的商品都是南方人首次购买。另有60%的人群喜欢分享年货购买经验，分享购物车。

　　从人群消费趋势来看，90后、00后是消费的主力军，也是“能花会省”的一代，他们总能用最少的钱，买到最多的年货。据报告数据显示，同样的钱，00后和90后平均每人买6件，性价比成为年货搜索高频关键词，搜索量超3000万次。

　　此外，春节背后的传统文化，在年货节期间不断散发生机与活力。日前，有25家博物馆参与到了抖音电商首届“文创年货节·博物馆里过新年”活动，带动储存了千年历史的博物馆，携精美的国潮文创，“火”到了新春市场。

　　甘肃省博物馆的罐语千年热水袋、河南博物院的伏羲女娲棒棒糖、故宫博物院的兔年春联礼包、江西省博物馆的天工之物明信片和苏州博物馆的手植文藤走进了更多消费者的视野，为新年增添了一份厚重的历史底蕴。

　　随着农历兔年春节的临近，今年“兔元素”年货备受大众青睐。诸如可爱兔背带红包、春节走马灯立体投影灯笼、兔年大吉一次性迎春纸杯、立体加厚兔年生肖对联等商品，将兔子形象与中国风元素巧妙结合，销售额大增。

　　行

　　回家过年或出去浪

　　机票订单同比增200%

　　今年春节最大的不同点就是“回家过年”和“出去浪”！

　　京东一项消费调研显示，今年有近七成的受访者首选回家过年，还有相当比例受访者计划旅行过年。

　　今年过年期间南方城市会更加热闹，三亚和云南预计在临近过年会出现多次客运高峰，尤其是空中交通。年货节启动以来机票销售同比增长两倍，北京至东三省、上海至成都、深圳至武汉是热门返乡线路。

　　除了元旦期间出行的机票，更是有大量大年初一及初七的机票订单产生。机票销售占比最高的目的地城市前五分别为成都、北京、上海、重庆、广州，果然是唯大熊猫与火锅不可辜负。

　　除了返乡，旅行也是今年春节的一个特色，而且并不是年轻人的专属。调查显示，70后更愿意在过年期间旅行，享受外面的风景。00后、80后才是恋家的那一批人，过年的时候和家人一起享受团聚时光。

　　数据显示，今年出游需求远远大于往年，而且目的地比较集中，有些热门景点城市可能会再现人山人海的盛况。三亚、丽江、厦门、大理、海口是搜索增速最快的Top5目的地城市，而三亚无疑是最炙手可热的目的地。

　　25岁以下的年轻人特别偏爱去温暖浪漫的海边。北京、四川、广东、河北、上海是前往三亚最多的省(直辖市)，而哈尔滨、成都、沈阳、深圳和郑州是最偏爱去三亚旅游过年的城市，前五名中东北就占了两位。

　　文/本报记者 陈斯

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）