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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·解码兔年｜刘晓峰：东亚文化圈如何过新年？******
中新社北京1月25日电 题：东亚文化圈如何过新年？
作者 刘晓峰 清华大学历史系教授
只要拥有365天一个周年的认识，人类自然会逐渐形成迎接新年的文化传统。
不同民族拥有不同文化，其迎接新年选择的时间点和文化习俗各自不同。在古代东亚地区，中国是最大的文化发源地，源自中国的时间文化拥有不可替代的权威性。当中国古代历法的影响进入东亚周边，中国种种辞旧迎新的年俗自然也影响到周边地区。所以，历史上相当长一段时期，东亚地区拥有很多相通或非常接近的新年习俗。同时，又因东亚各国与中国关系有远近之别，所受影响各自不同。
年是一岁之首。是年之始、月之始、日之始。正如中国《忙年歌》中所唱，“二十四，扫房子”，为了面目一新迎接新的开始，一场大扫除非常必要。在古代东亚，新年之前都有大扫除。忙年在东亚是普遍存在的年俗。《安南风俗册》就记载越南过年：“腊月中旬，四民远行陆续回贯，制办衣服，洒扫园堂，拂拭器皿，要事整洁……近除夕……弃旧灶于净处，易以新灶”。日本、朝鲜半岛和古代琉球，也都有忙年的习俗。
日本横滨中华街挂起龙形灯笼迎接中国农历春节。吕少威 摄扫除房间还包括赶走家里不干净的东西，这就是古代驱鬼逐疫的傩仪。用傩驱除脏邪厉鬼。通常认为驱傩在中国周代就有，《周礼·夏官·方相氏》云：“方相氏，掌蒙熊皮，黄金四目……以索室驱疫。”到汉代宫中行傩，则已经发展到方相氏率十二神及一百二十名“侲子”驱逐虎、魅、不祥等凶神(《后汉书·礼仪志》)。
日本成书于十世纪的《延喜式》记载，承担驱傩人物的阴阳寮要在十二月晦日黄昏，由官人率领驱傩的斋郎队伍等候在宫门外，入夜入宫中驱傩。追傩中使用弓矢。弓用桃弓，矢为蒲苇之矢。这和中国的驱傩非常接近，明显受到中国的影响。
中国古代的岁时历法以干支纪年。在韩国，有一种占卜方法就根源于中国古代的干支文化。这是从正月元旦算起的卜年方法：从正月一日算起，把后面的十二天按地支的属相分为有毛日和无毛日。按照这一分法，子日的鼠、丑日的牛、寅日的虎、卯日的兔、午日的马、未日的羊、申日的猴、酉日的鸡、戌日的犬、亥日的猪都是有毛日，辰日的龙和巳日的蛇是无毛日。
如果元旦那天赶上有毛日，会是丰收年，如果赶上无毛日，就会是歉收年。新年后出现的第一个鼠日称上子日，农民们要到田里点火烧田；第一个牛日子称上丑日，本是农闲世界，但因为这个日子是牛日子，要多喂老牛一点黄豆，因为马上又要用牛帮人干活了；上寅日人们尽量少出门，特别是年轻的姑娘，如果这一天在别人家大小便，会给那家人招来虎患，这些习俗后来随着老虎越来越少也慢慢变淡了；卯是生，因此上卯日在韩国是一个祈祷长寿非常有效的日子。
马来西亚吉隆坡一商场内具有中国元素的春节装饰。赵胜玉 摄日本人的正月也有干支文化形成的正月节俗。日本正月有子日之宴，又有子日之游，这些据说都来自中国的古俗，可对于我们中国人自己，反而非常陌生。日本古代正月上子日有宴会，例称“子日曲宴”。天皇和群臣鼓琴弹歌，赐衣颁禄，过得很热闹。
再说过年放爆竹。爆竹是东亚新年的标配。过年放爆竹，中国放，韩国、越南也放，似乎只有日本不放爆竹。其实日本也放。只因为是最古老的爆竹，很多人不认识了而已。
正月十五元宵节在日本叫“小正月”，和“大正月”元旦相对应。日本人自明治维新以后，将原本属于夏历的传统节日，皆移于西历月日之下，所以日本人的“小正月”，就是每年元旦之后第十五天。因为直接采用西历，所以十五日并不能保证就是满月之日，在东亚的时间文化传统中，显得有点亦正亦邪。
但日本小正月有个与火有关的传统仪式，大多数地区管它叫“どんど焼き”(dondoyaki)，也有部分地区称之为“左义长”(sagicho)，日本小学馆出版的《日中辞典》把它译作“爆竹节”。
左义长的具体做法，是把竹十数根呈三角形架起来，用绳索捆住，上面再敷上干稻草以用于助燃。正中间则立一高竹，上悬扇子和钱。点燃时，儿童会围绕着火堆唱“トンドヤトンド(tondo ya tondo)”，民间非常流行的对这一习俗的称谓“どんど焼き”，即来源于此歌唱方式。
在日本，各地的左义长习俗也因地域文化特征各异而出现变化。比如，有的地方把一年之中写的字一同烧掉，据说这样可以变得会写字；有的地方借燃烧左义长的火烤饭团或粘饼吃，据说吃了一年不害虫牙、一年无病无灾；一些地方，左义长习俗还成了当地吸引游客的观光事项，被指定为非物质文化遗产。
过年燃放爆竹，在中国南北朝已经成俗。《荆楚岁时记》记：“正月一日，是三元之日也。《春秋》谓之端月。鸡鸣而起，先于庭前爆竹，以辟山臊恶鬼。”山臊长相奇特，一尺多高，只有一只脚，有让人生病的超能力，但非常害怕竹子烧爆的声音。根据这段记载，烧爆竹子惊吓怪物山臊，是古代中国爆竹的起源。日本的左义长，从时间和形式上都保持了爆竹的原型。燃竹之俗何时传入日本，惜文献阙如，不可考知。实际上，“爆竹节”的两个日本名字所模仿的，也都是竹子被火烧后空气胀破竹节发出的爆炸声。
日本横滨的华侨华人社团以舞龙舞狮的方式欢庆中国传统的春节。滕剑峰 摄东亚的新年，节俗万千，但其精神不外辞旧迎新、驱灾求祥的良好愿望。东亚地区曾共同使用过汉字的区域，被称为汉字文化圈。这里是接受中国文化影响最深的地方，也是各种新年习俗和我们最近缘的地方。
新加坡和马来西亚过春节，有一项独特的民俗项目——“捞鱼生”。多人围一桌，从大盘里争先捞起鱼肉、配料、酱料，一边捞一边大喊“捞啊！发啊！”，愈捞愈高，寓意步步高升。鱼生，本源自中国广东，早年奔赴南洋落地生根的广东人，把鱼生带到新马一带。上世纪60年代，经谭锐佳、冼良、许国威和刘育培四位大厨改良，鱼生和各色配菜各式酱汁同食，边捞边喊吉利话，七彩缤纷、红红火火。
泰国传统新春“宋干节”，也叫“泰国泼水节”，与中国傣族泼水节类似。每年4月13日至15日。善男信女在寺庙拜完佛后，德高望重的和尚把渗有香辛料的水淋洒在其身上，以驱除邪气。信徒们再把香水洒于佛像和“宋干女神”，祈求新春如意。祈祷仪式结束后则是泼水狂欢，祈福来年繁荣好运。更有甚者把大象牵上街，向行人泼洒祝福。
相通的民俗历史文化，是东亚各国人们相互联系的纽带，也是历史给我们留下的共同文化基因，值得珍惜和发扬光大。(完)
作者简介：
刘晓峰，清华大学历史系教授，博士生导师，中华日本哲学会副会长、中国日本史学会常务理事、日本古代史专业委员会会长、北京市中日关系史学会副会长。从事日本历史与日本文化的教学与研究，并努力开拓由日本、朝鲜、琉球、越南等组成的汉字文化圈回视中国古代文明的研究视野，在时间文化研究方面上着力最多。代表作有《古代日本における年中行事の受容》(日本桂書房)、《清明节》(中国社会出版社)、《东亚的时间——岁时文化的比较研究》(中华书局)、《日本的面孔》(中央编译出版社)、《端午》(三联书店)、《琉球史论》(合著，中华书局)、《时间与东亚古代世界》(社科文献出版社)等。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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